大腦的發育（一）--腦中的神經迴路是怎麼形成的：from Stahl’s essential psychopharmacology 第二章

人會有各種縝密的思考與七情六慾，都是大腦透過各種精密的神經迴路運算的結果。那麼這些精密的神經迴路是怎麼形成的呢？

 

前言

大腦就像是一部精密運作的電腦，接受外界的訊息，加以分析處理之後，產生適當的反應。如果我們把蘋果電腦漂亮的外殼卸下，我們可以看到在主機板上佈滿了盤根錯節的電路；CPU裡更是由比髮絲還細，要用電子顯微鏡才看得清的電路組成。就是這些設計精巧的電路，能夠讓我們透過電腦欣賞高畫質的影片、遊歷在3D的世界裡攻城打怪。

主機板上布滿了許多電路

 

當然我們的大腦不是由金屬的電路構成的。取而代之的，我們的大腦裡有上百億個神經細胞，它們會彼此連結，形成許許多多的迴路（circuit）讓訊息能夠傳遞；有的時候跟電腦一樣透過電的型式，有時候透過化學物質的方式。這些迴路形成了一個完整的神經系統，讓我們能夠去思考、去感受，讓我們有著七情六慾。

大腦由神經細胞構成許多的神經迴路：圓圓大大顆的就是神經細胞的本體（soma），它們會伸出許多細細長長的觸手（樹突dendrite與軸突axon）與其他的神經細胞形成神經迴路

 

但是這樣精密的架構是怎麼形成的呢？在3C產品的生產過程中，精密的電路是靠著園區的工程師們沒日沒夜的努力爆肝才能順利完成。我們大腦裡面的迴路又是誰組裝的呢？神奇的是，它們是「自己」組合的！在下面，我將為大家介紹這個系統是如何被「組裝」起來的。

神經迴路形成的幾個步驟

人類大腦的複雜神經迴路，是從我們還在媽媽肚子裡時就開始慢慢形成了。在出生的時候已經完成大半的雛形，然而後續的修飾與精雕細琢，則是跟環境、學習、與照顧者的互動有著密切相關，然後在進入成人早期時才算完成。

在從原始的胚胎細胞到形成精密的神經迴路過程中，神經細胞必須先被生產出來（Neurogenesis），接著利用嚴格的品管過程把不合格的神經細胞淘汰（Neuronal selection），合格的神經細胞再來會移動到它該去的地方（Migration）。神經細胞到達定位之後，必須開始努力的自己的身體拉長，以便和其它的神經細胞藉由形成突觸的方式接在一起（Synaptogenesis）。同樣的，人體自然會再次透過嚴格的品管來修飾這些突觸（Competitive elimination），以免錯誤的接點會毀了人腦這台高級的電腦。下面我們就仔細來看看這整個過程：

神經細胞的生成（Neurogenesis）

卵子受精之後，胚胎幹細胞會逐漸分化生成許多不同的細胞，包括神經細胞。在出生之前，大部份的神經細胞都已經被製造出來了，因此以往認為出生之後人類的神經細胞就不會再新生。然而我們現在知道人類出生之後，在大腦的兩個區域仍然會有新的神經細胞被製造出來，以補充不幸陣亡的神經細胞們。這兩個區域分別是大腦的嗅球（olfactory bulb）與海馬迴（hippocampus）。尤其海馬迴能具有神經細胞新生的能力更是一件重要的事。

在大腦中，海馬迴負責的主要是記憶相關的功能，而這個部位的神經細胞又特別容易受到壓力、老化以及疾病的影響而壽終正寢，因此大自然賦予它能從大腦一個叫做subgranular zone的地方獲得補充新兵的能力。一般來說，我們可以透過學習、心理治療、運動以及某些精神科藥物的刺激來加強它新生的能力。

篩選合格的神經細胞（neuronal selection）

在短短的十個月裡要從一個受精卵開始到生產出億萬個神經細胞以形成人的大腦，人體勢必要將產能全開，晝夜趕工才做的到。在如此大量生產的過程當中，難免會有瑕疵品的出現。 3C 產品萬一 有個瑕疵， 大不了換個新的就好。但人腦只有一個，可沒有替換品，因此大腦會有嚴格的品管來把關。萬一神經細胞在製造的過程中因為某些原因產生了瑕疵，這些瑕疵品的自爆裝置就會被啟動，讓這些有瑕疵的神經細胞自我了斷。事實上，這個篩選的過程是如此的嚴格，以至於在胚胎發育時期製造出來的神經細胞有90%會在出生前就被「解決」掉了。

這種細胞自我了斷的過程就叫做「細胞凋零（apoptosis）」。這樣自爆的程式其實每個細胞都有，它被埋藏在我們的基因當中，只有在特殊狀況下會被啟動。對神經細胞來說，會不會被啟動的關鍵在於神經細胞對於生長因子（neurotrophic factor）（註一）的反應。對正常的神經細胞來說，生長因子會讓神經細胞生長茁壯，但是對有瑕疵的神經細胞來說，生長因子反而會啟動自爆程式，讓細胞死亡。

 

神經細胞的遷徙（migration）

OK，現在一支神經細胞大軍在精挑細選後終於組成了。這支軍隊不但陣容堅強，而且個個身懷絕技，不同的神經細胞肩負不同的任務，只要彼此合作一定可以發揮堅強的戰力。但是，如果讓士兵們在戰場上隨意亂跑，恐怕弓箭手會把箭招呼在自己人的身上，騎兵們的鐵蹄會從自家步兵的頭上踩過去。所以士兵們還必須在將軍的號令下排列出隊形，而神經細胞也必須一個一個好好的站在自己的位置上，整個神經迴路才能運作。

當胎兒的大腦在發育時，神經細胞由位在大腦中央的生產工廠製造出來，接著會在大腦中四處移動去尋找定位。如果此時有神經細胞跑錯了位置，就有可能造成一些神經發展上的疾病，例如癲癇、智能不足、精神疾病等。那麼到底是由誰來下命令，指揮細胞移動的呢？這是一些化學信號以及神經膠質細胞（glial cell）的功勞。

在人的大腦裡，除了神經細胞（neuron）之外，還有一種神經膠質細胞（glial cell）的存在。神經膠質細胞雖然沒有直接跟訊息傳導有關，但是它們卻扮演支持神經細胞的重要角色。在神經細胞在進行遷徙時，它們可以作為神經細胞遷徙時的支架，就像牽牛花會順著支架爬一樣，神經細胞可以沿著神經膠質細胞形成的骨架一路前行，如同下圖所示。

神經細胞沿著骨架向前行

 

有了骨架可以依附，還是要有人來引導，而這就需要一種叫做黏附分子（adhesion molecule）的協助。就像職棒球員的制服會繡上背號、姓名、球隊名字以作為識別一樣，神經細胞的身上也會批著許許多多的化學物質，其中一種化學物質就叫黏附分子（adhesion molecule），它們會受到膠質細胞身上相對應的化學物質的吸引，去跟它結合，然後就這樣一路沿著化學物質的軌跡到達該去的地方。

形成突觸（synaptogenesis）

大家應該還記得前面有一張大腦神經系統的示意圖吧？要形成完整的神經迴路，神經細胞到了各自的定位之後，還得努力的伸長身子，和前後的神經細胞接在一起，形成所謂的突觸（synapse）（註二），訊息才能夠順利地傳遞。

是什麼樣的力量在指引神經細胞，讓它知道要往哪裡伸出觸手呢？這又是神經生長因子（neurotrophic factor）的功勞。

神經生長因子可以讓神經細胞身上發芽長出一種叫axonal growth cone的東西（大家請自行想像馬鈴薯發芽的樣子）。就像植物的種子發芽之後會向著有光的地方生長一樣，axonal growth cone後續的生長就會受到生長因子的調控，遠離排斥性生長因子（repulsive growth factor）濃度高的方向，並往吸引性生長因子（attractive growth factor）濃度高的地方靠近。

等到這支觸手（神經細胞的軸突）接近目的地（另一個神經細胞）的時候，一種叫做collapsin的化學物質會告訴軸突該停下來了，不要長過頭了。接著前後兩個神經細胞就會在交界的地方形成所謂的「突觸」

如果老天保佑，一切都順利的話，神經細胞之間的連結會是正確的，當人腦在運作時不會有「短路」的現象，例如下圖：

但如果不 幸這些連結出了問題，例如下圖，那麼精神疾病就有可能會產生。

對於一般讀者來說，了解到這裡就夠了。但若您是相關的專業人士，那就辛苦了，我們還得再繼續了解突觸形成的細節。

在軸突上的某些地方，早在形成突觸之前就已經具備了可以形成突觸的早期構造，稱之為hemisynapse（半突觸）。同樣的，在突觸後神經元的某些位置，也已經具備了hemisynapse。當突觸前後的hemisynapse接近的時候，就會試著產生結合，如果結合順利的話，突觸的強度就會進一步被強化。包括前後兩個神經細胞都會產生CAM（cellar adhesion molecule），CAM就像超強力黏膠一樣讓兩者的結合更進一步強化。

結合強化了之後，突觸前後的神經細胞就各自完成各自的工作。突觸前的細胞要產生充滿神經傳導物質的vesicles、reuptake transporter等等；而突觸後的神經細胞則必須開始形成各種受體（receptor）。如此整個突觸才算是完成，訊息才能順利的傳遞。

修飾突觸（competitive elimination of synapse）

上面的這些步驟都是在出生時就完成了。神經細胞會各自就定位，伸出觸手與別的神經細胞接在一起，為大腦的訊息處理架好舞台，完成硬體配置。單一個神經細胞看起來就會像是這樣一棵枝葉茂密的大樹：

出生之後，大腦的生長發育大致來說處於平靜的狀態，只有少量的神經細胞會被製造出來，而且也不能像在胎兒時期那樣到處趴趴走，只能移動少少的距離。但是神經細胞仍然會不斷的試著要跟別的神經細胞建立突觸連結。

然而過多的突觸會引起許多無效的訊息傳遞；就像一棵大樹需要不斷的修剪才能生長的好，大腦也會使用一些特殊的機制來「修剪」不需要的突觸，這種機制就叫做competitive elimination。這種機制在六歲到成人早期特別的活躍，大約有一半在六歲之前形成的突觸會被移除。

一般認為這是由一種叫做「激發毒性（excitotoxicity）」的機制來完成這個工作的。這是什麼意思呢？在人的大腦當中，有一種叫做Glutamate的神經傳導物質，當它出現的時候，會引起神經細胞的興奮（也就是神經細胞受到「激發」），但是就像人嗑了太多的安非他命會中毒一樣，如果神經細胞的某個觸手興奮過度了，久而久之就會自然被摧毀掉。而人的大腦就是這樣把一些不需要的觸手給處理掉的。

到了我們成年之後，這種消除突觸機制的活性也會跟著遲緩下來，和形成突觸的活性剛好達成平衡。因此成年之後，人的大腦不會有大起大落的改變，以維持穩定度。但是也不會是完全停止的，我們的大腦終其一生仍然會形成新的突觸，消去舊的突觸。也就是這樣，人是可以改變的，無論透過學習、心理治療甚至藥物治療都可以改善我們的現狀，壤我們成為更好的人。

結語

到了這裡，我們已經知道了人腦的硬體架構是如何形成的，它構成了一個完美的舞台。然而即使是最高檔的超級電腦，仍然需要軟體的配合才能運用，我們接著就來看看，人腦是透過怎樣的軟體來運作的。

（2009/12/27 初稿）

__________________________________________________

註一：神經生長因子（Neurotrophic factor）：一群可以讓神經細胞生長的化學物質，例如NGF、BDNF、GDNF…等等

註二：突觸（synapse）：不同於電路板上的電路線頭尾相連，神經細胞和神經細胞之間其實是留有空間的，這個空間就叫突觸，如同下圖圓圈所示意的。

因為沒有直接相連，所以若訊息要從前面的神經元傳到後面的神經元，突觸前後的部位就必須有一些特殊的機制來完成這項工作。